全球约有5500万人患有阿尔茨海默病，由于我国人口基数庞大，中国的阿尔茨海默病患者在全球患者中比例最高，约有1000万人。为了攻克阿尔茨海默病，各国政府及科研机构投入了大量资金和人力，但目前还没有药物或疗法可以使阿尔茨海默病患者痊愈，不过，现在已有一些药物可以延缓病情恶化。

2023年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为伦卡奈单抗（Lecanemab）的新药，用于治疗阿尔茨海默病，两个月后，该药物也获得了日本相关部门的批准。今年1月，伦卡奈单抗获得中国国家药品监督管理局批准，正式在中国上市。伦卡奈单抗的试验性治疗效果显示，它可以减缓阿尔茨海默病患者认知能力下降的速度，减缓幅度为27%。虽然新药上市给阿尔茨海默病患者带来一丝曙光，但與之前的药物相比，该药仅仅前进了一小步。伦卡奈单抗依然无法治愈阿尔茨海默病，而且治疗效果也因人而异。

2021年6月，FDA批准了一种治疗阿尔茨海默病的药物，名为阿杜卡奴单抗（Aducanumab）。目前，还有一种与之类似的药物—多奈单抗（Donanemab）正在等待FDA的批准。以上提到的三种药物作用原理基本相同，即清除大脑中的β-淀粉样蛋白。医学界普遍认为，大脑中的β-淀粉样蛋白斑块是导致痴呆的一个主要原因。此外，阿尔茨海默病还与大脑中的tau蛋白有关。这两种蛋白之间也存在相关性：当β-淀粉样蛋白出现时，tau蛋白会过度磷酸化，进而引发神经元退变，形成大脑中的纤维性结节，影响神经元的正常功能，导致人们出现痴呆症状。此外，β-淀粉样蛋白通常出现较早，在阿尔茨海默病患者出现明显症状之前（约10～15年前）就已经在其大脑中积聚。

目前，治疗阿尔茨海默病的药物主要针对β-淀粉样蛋白。如果这些药物有效，将证实目前关于阿尔茨海默病发病机制的假设是正确的；如果这些药物无效或效果不显著，意味着现有的病因推测并不准确，科学家还需进一步探寻病理机制。不过，即使β-淀粉样蛋白和tau蛋白是导致阿尔茨海默病的元凶，我们仍然需要全面、细致、深入地了解该疾病，才有可能在诊断和治疗上取得真正的突破。

根据现有的科学研究，阿尔茨海默病被认为是一种进行性、年龄相关、神经变性性的认知能力衰退疾病。其特征主要体现在组织病理学上，即β-淀粉样蛋白斑块、脑内老年斑和神经纤维缠结等。在阿尔茨海默病并发症的研究中，还确定了几种相关蛋白，包括β-淀粉样蛋白、tau淀粉样前体蛋白（APP）、载脂蛋白E（APOE）以及两种多通道跨膜结构域蛋白—早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）。此外，还有一系列基因与该病相关。

阿尔茨海默病的五种亚型

最新的研究发现，阿尔茨海默病实际上有五种亚型，这一发现可以解释“为何不同的患者服用阿杜卡奴单抗和伦卡奈单抗后会产生截然不同的效果”。这也意味着，即使新研发的药物有效，未来治疗阿尔茨海默病也需要像治疗癌症那样，针对不同亚型进行个性化治疗，需精准用药或者使用不同的药物和治疗方法。

荷兰阿姆斯特丹自由大学的一个研究团队对609名实验参与者的脑脊液进行了蛋白质组学分析，发现不同患者的病理特征也不同，分别表现为神经元增生、先天免疫异常激活、核糖核酸（RNA）失调、脉络丛功能障碍和血脑屏障功能障碍。因此，这些患者在遗传特征、大脑皮层萎缩、生存时间和临床结果（治疗后的症状）方面存在差异。

脑脊液是环绕大脑和脊髓周围的液体，具有缓冲和保护作用，同时也参与营养物质和废物的运输。脑脊液中的成分变化可以直接反映大脑的健康状况。该研究团队在2020年已根据脑脊液蛋白质组学确定了三种阿尔茨海默病亚型。如今，由于蛋白质组学技术的改进，研究者们再次通过脑脊液对阿尔茨海默病进行了深入研究。根据临床上公认的阿尔茨海默病诊断标准，609名参与者中有419人被诊断为不同阶段的阿尔茨海默病患者，分为认知正常（尚未出现症状，但已经出现病理变化的患者）、轻度认知障碍、痴呆症三大类。研究人员发现，患者脑脊液中的蛋白质存在许多差异，根据这些差异和特征，可以将阿尔茨海默病患者分为五种亚型。

亚型1的特点是神经元增生，其中髓样细胞触发受体2 R47H（英文为TREM2 R47H，即TREM2的R47H变体）有异常表现。髓样细胞触发受体2是一种在大脑小胶质细胞中表达的蛋白质，而小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞。髓样细胞触发受体2基因突变与阿尔茨海默病密切相关。

亚型2的特点是先天免疫异常激活，如小胶质细胞的免疫功能异常激活。这一亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及IDUA、CLNK和SCIMP等基因。

亚型3的特点是RNA功能失常。RNA在轴突运输、蛋白质折叠等过程中发挥重要作用。该亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及BIN1、TREM2 R62H、SPDYE3、SNX1和KAT8等基因。

亚型4的特点是脉络丛功能障碍。脉络丛是人体内神经系统中的一种结构，由许多神经纤维组成，呈丛状，因此称为脉络丛。脉络丛分布于人体多个部位，包括脑、脊髓、内脏器官等，起到传递神经信号和调节身体机能的作用。这一亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及ABCA7、PICALM、IL-34和CLNK等基因。

亚型5的特点是血脑屏障功能障碍。该亚型表现为脑脊液中白蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原和凝血酶水平异常升高。这些物质原本不应该出现在大脑中。这提示来自血液的蛋白质通过受损的血脑屏障渗入大脑。该亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及IL-34、ECHDC3等基因。

个性化治疗新思路

研究者发现，亚型1、亚型2和亚型3患者的脑脊液中tau蛋白水平显著升高，而亚型4和亚型5患者的脑脊液中tau蛋白水平通常正常。此外，所有阿尔茨海默病患者，在载脂蛋白E4（APOE4）基因变异水平和阿尔茨海默病多基因风险评分（PRS）上都表现出较高水平，而对照组中未患阿尔茨海默病的参与者则没有这些基因变异。

值得注意的是，亚型5中携带APOE4基因变异的比例最高。不同亚型从轻度认知障碍发展到痴呆症的风险也有所不同，其中亚型2和亚型5的风险最高，而亚型4的风险最低。此外，不同亚型阿尔茨海默病患者的平均生存时间也有所差异，亚型3的平均生存时间最短，为5.6年，而亚型1的平均生存时间最长，为8.9年。

通过核磁共振成像（MRI）扫描，可以观察到不同亚型阿尔茨海默病患者大脑萎缩的情况，这也是区分不同亚型的指标之一，有助于诊断和治疗。MRI扫描结果显示，相对于其他亚型，亚型2和亚型4的大脑皮层萎缩程度更为严重。

阿姆斯特丹自由大学的研究者们对阿尔茨海默病的分型，也得到了其他研究的旁证支持。来自欧洲、美国等多个国家和地区的多个研究团队也通过脑脊液蛋白质组学鉴定出阿尔茨海默病的亚型。在这些研究中，阿尔茨海默病各亚型的比例大致相似，其中，亚型1为27.9%，亚型2为35.5%，亚型3为5.8%，亚型4为17.1%，亚型5为16.6%。此外，这些亚型的临床特征与阿姆斯特丹自由大学的研究者们得出的结果相似。

基于各方的研究结果，科学家们提出了治疗阿尔茨海默病的新思路，即个性化治疗。对于亚型1，可以针对TREM2基因进行治疗；对于亚型2，应采用先天免疫抑制剂进行治疗；对于亚型3，重点在于恢复RNA功能；对于亚型4，可以采用抑制单核细胞浸润进行治疗；对于亚型5，需要针对脑血管进行治疗。

当然，这种新思路仍然基于导致阿尔茨海默病的核心原因是β-淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集。不过，在治疗上，并不一定仅采用清除β-淀粉样蛋白和tau蛋白的单克隆抗体药物，而是可以综合运用多种治疗方式。

在采用单克隆抗体治疗时，还需要注意避免副作用，如脑出血。单克隆抗体药物的副作用也与不同亚型的阿尔茨海默病相关。例如，对于亚型5患者，单克隆抗体药物可能更容易穿越血脑屏障，但这会增加脑出血的风险。因此，在治疗中综合考虑不同亚型阿尔茨海默病的特点，才能取得更好的治疗效果。

寻找“关键拼图”

如果β-淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集是导致阿尔茨海默病的病因，健康的免疫系统可能有助于预防或治疗该疾病。因为健康的免疫系统可以在β-淀粉样蛋白和tau蛋白聚集形成斑块之前清除它们。

在大脑中，清除斑块的任务主要由小胶质细胞承担。小胶质细胞是大脑中的一类免疫细胞，如果它们出现问题或功能受损就无法有效清除斑块，从而引发阿尔茨海默病。通过恢复或增强小胶质细胞的功能，有可能缓解阿尔茨海默病。这一假设已在小鼠实验中得到证实。

在一项研究中，美国洛克菲勒大学的研究团队将特定突变基因导入小鼠体内，随着年龄增长，小鼠变得健忘易怒，最终表现出与阿尔茨海默病患者相似的症状。与此同时，小鼠的小胶质细胞也转变为终末炎症型小胶质细胞（TIM），这种状态的小胶质细胞失去了从大脑中有效清除斑块的能力，从而导致小鼠患上阿尔茨海默病。小胶质细胞转变为终末炎症型小胶质细胞是由基因突变引起的。与正常小鼠相比，携带APOE4基因变体的小鼠大脑中的终末炎症型小胶质细胞数量更多，科学家在人类大脑中也观察到类似的现象。

人类可携带三种APOE基因变体，分别是APOE2、APOE3和APOE4。这些基因变体与多种疾病有关，如癌症、肺炎等，但是与阿尔茨海默病的关联最为显著。其中，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一，约有20%的人口携带这个基因变体。

研究人员花费4年时间开发了表达人类APOE基因变体的阿尔茨海默病小鼠模型，构建了这些小鼠大脑免疫细胞的单细胞图谱，并发现了一个充满应激和炎症迹象的小胶质细胞群体，即终末炎症型小胶质细胞。研究人员还发现，携带APOE4的小鼠大脑中终末炎症型小胶质细胞的数量明显增加，而携带其他APOE基因变体的小鼠大脑中终末炎症型小胶质细胞的数量相对较少。随后，在携带APOE4的患者脑组织中，研究人员也发现了终末炎症型小胶质细胞。因此，研究人员得出结论，APOE4可能会损害人脑中的小胶质细胞，使其转变为终末炎症型小胶质细胞，从而无法有效清除大脑中的斑块，并增加患阿尔茨海默病的风险。

还有一些研究发现，当携带APOE4的小鼠接受阿杜卡奴单抗治疗时，它们的终末炎症型小胶质细胞恢复了一些功能。这意味着，如果能够开发出一种新药来保持小胶质细胞的正常功能，防止其转变为终末炎症型小胶质细胞，就有可能延缓阿尔茨海默病的发生，甚至可以对已经出现症状的患者进行治疗。因此，APOE4可以成为这类新药的靶点。

APOE基因的副本一个来自母亲，另一个来自父亲。携带一个APOE4会将患阿尔茨海默病的风险增加两三倍，而携带两个基因会将患病风险增加8～12倍。这些研究结果表明，科学家可以针对多种基因，探索防治阿尔茨海默病的方法。2019年，研究人员发现，以APOE3为靶点可以预防基因导致的早发性阿尔茨海默病。最近，研究人员又发现了一种可以预防阿尔茨海默病的基因突变—RELN基因突变（RELN编码Reelin蛋白）。Reelin蛋白在大脑结构和功能中发挥着重要作用，对神经元迁移和突触可塑性均有影响。这意味着通过APOE3和RELN基因突变的信号通路，人们可能免于罹患阿尔茨海默病。这一原理与携带特殊基因突变的人不易感染艾滋病类似。

除了上述因素，一些新研究还发现，幽门螺杆菌可能会诱发阿尔茨海默病；同时，生活压力大、精神负担重的人也容易患上阿尔茨海默病。

目前，以伦卡奈单抗为代表的治疗阿尔茨海默病的药物试验还在持续推进，对于阿尔茨海默病的全面和深入探索仍在加速进行中。因为这种疾病的病因极为复杂多样，只有从多个角度、全方位深入研究，我们才能看到阿尔茨海默病的全貌，找到征服它的“那块关键拼图”。

【责任编辑】张小萌