翦伯赞1940年2月26日到达重庆，不久即发表了《中国历史科学与实验主义》一文，点名批判了胡适博士。文章一开头就单刀直入地指出“实验主义是以极粗浅的形式逻辑为基础的玄学”，是胡适从美国的杜威那里贩卖来的。他进一步指出，实验主义者左右开弓，以民族虚无主义的态度全盘否定祖国几千年的文化成就，又对“真正在兴起中的社会主义思潮拼命的打击”。他对胡适的一些关于历史的说法，诸如历史是“百依百顺的女孩”，历史“一点一滴的进步”，“个人吐一口痰在地上，也许可以毁灭一村一族。他起一个念头，也许可以起几十年的血战。他也许‘一言可以兴邦，一言可以丧邦’”等，逐一进行了批驳，并指出这“完全是观念论中的主观主义”，是“陈旧的进化论”，是“极端强调‘个人’的作用，而否认‘大众’之历史的创造作用”的“神秘主义”英雄史论。

胡适曾傲慢地对青年们说：“从前禅宗和尚曾说：‘菩提达摩东来，只要寻一个不受人惑的人。’我这里的千言万语，也只是要教一个不受人惑的方法。被孔丘、朱熹牵着鼻子走，固然不算高明；被马克思、列宁牵着鼻子走，也算不得好汉。”翦伯赞一针见血地指出：“很显然地，当胡适说这段话时，他自己已经被杜威牵着鼻子走了。”

1941年1月，国民党反动派掀起了第二次反共高潮，制造了震惊中外的“皖南事变”，重庆顿时陷入一片白色恐怖之中。

翦伯赞留在重庆，埋头研究中国古代史，还积极参加学术活动，并在文化界、学术界和政界的上层人物中做统战工作。他于1942年夏开始撰写《中国史纲》第一卷。这年7月22日，郭沫若写信给他说：“小弟需要《宋史·忠义传》及《元史·宪宗本纪》，听说老兄处有之，望能假我一阅。希望在炎热之中写一部火烈的剧本也。”这个剧本写的是南宋名将余玠、张珏于钓鱼城抗击蒙古军的悲壮故事。此剧未成，郭沫若另写了一个剧本《孔雀胆》，函请翦伯赞写剧评。